表观遗传学

介绍

经历的影响在人的一生中是动态变化的，特别是在早年，关键和敏感的时期打开和关闭。经验的影响也会传给后代。这份报告解释了父母不良的生理和心理环境所造成的变化是如何遗传给后代的，从而改变孩子患精神障碍和不良行为的风险。¹

主题

在发展心理学中，关键时期被定义为那些重要经历或暴露的存在或缺失导致大脑回路不可逆转的变化的时期。关键时期被认为是一个非常精确的时间，可以被认为是一个机会窗口，为特定的经验打开，并在一段时间后关闭。而敏感期是大脑对这些经历作出特别反应的发育间隔，敏感期被认为是逐渐打开和逐渐关闭的。²两者都涉及到在确定的生命早期窗口期的经验依赖的大脑可塑性。^3.

问题

人类对环境条件的适应可以发生在不同的时间尺度上，从几秒钟或几分钟内发生的生理变化，到发生在几个月或几年的发育可塑性，再到发生在进化时间尺度上的基因变化。重要神经发育过程的时间和顺序决定了生长发育的关键窗口。这些过程包括胚胎发育期间细胞向精确位置移动、大脑神经元之间连接的增殖和修剪、受体数量的变化以及神经细胞周围绝缘髓鞘的构建。

研究背景

有证据表明，发育中的大脑在发育早期特别容易受到化学物质和社会环境的负面影响。例如，在一项针对罗马尼亚孤儿院儿童寄养安置的随机分配研究中，当儿童在两岁之前被寄养时，神经生物学和发育结果都有显著改善。⁴

最近的研究结果

科学家们正在证明动物实验中关键时期的开启和关闭。一组研究人员已经表明，随着时间的推移，分子“触发器”和“制动器”可以启动和减缓大脑的可塑性，关键时期的开始似乎是由兴奋-抑制回路平衡的成熟所引导和计时的。^3.这些发现，连同其他发现，^5，6已经导致对大脑可塑性的思考发生了根本性的转变——而不是在明确定义的关键时期产生的，一种新的理解表明，大脑本质上是可塑性的，而正常的发展实际上需要对这种可塑性进行定时的分子抑制。

表观遗传变化和关键时期

表观遗传变化驱动了许多决定关键时期开始和抵消的分子机制。⁷例如，基因表达的表观遗传修饰引导神经元分化为独特的神经元亚群，轴突生长和脑发育的径向组织。⁸脑回路通过表观遗传过程、DNA甲基化和组蛋白修饰对环境事件作出反应。^3.表观遗传过程控制着获得眼优势的关键时期的闭合。表观遗传因子还调节一种编码抑制性神经递质的基因的表达，药物已被证明可以改变关键时期的时间;例如，丙戊酸药物已被证明能重新打开获得绝对音高的关键窗口。⁹在自闭症谱系障碍的小鼠模型中发现了兴奋-抑制回路不平衡和关键周期时间错误。¹⁰

表观遗传标记在多代间的遗传

现在在人类和动物中都有大量证据表明，在一代人中受到不利的生理和心理暴露，可以在后代中复制或传递，改变后代精神障碍和适应不良行为的风险。¹¹动物和人类母亲在产前暴露于应激源与其后代的自主神经系统和肾上腺皮质反应的差异有关。¹²自主神经系统影响内脏器官的功能，肾上腺皮质监督性激素和皮质醇的产生。人类研究发现，在没有实际接触的情况下，后代患精神疾病的风险会增加。¹³

在老鼠身上，科学家们已经证明，与这些疾病的出现有关的表观遗传标记会遗传给后代，推测同样的过程也会发生在人类身上。¹⁴据信，表观遗传标记跨代的一种方式是通过行为和社会转移这些标记到后代。在早期剥夺、逆境和发育风险的表观遗传嵌入研究中，¹⁵我们描述了开创性的大鼠实验，在实验中，母亲不同程度的梳理和舔舐改变了整个幼鼠基因组的表观遗传标记。这些表观遗传变化改变了幼崽的应激反应，但也使它们倾向于在自己的幼崽成为母亲后给予类似的母性照顾。¹⁶另一种代际遗传发生的方式是，胎儿在子宫内暴露于母亲的压力之下，就像1944-45年荷兰冬季饥荒期间在子宫内的一些孩子所发生的那样(如本章第三篇文章所讨论的那样)¹⁵)．在人类中,观察最近的一项研究表明,成年子女大屠杀幸存者的表观遗传标记对糖皮质激素受体(GR)基因的启动子,一个重要的基因参与发展,代谢和免疫反应,这些标志与PTSD的母亲和父亲的地位。¹⁷最后，表观遗传标记的传递可能是通过卵子或更有可能是精子细胞的变化发生的，这很难证明。在胚胎早期形成过程中，表观基因组通过广泛的DNA去甲基化过程被重置，本章第一篇文章《表观基因组生物学》对此进行了更详细的描述。¹⁸但最近报道了一些例外情况，一些表观遗传标记逃脱了这一过程，并传递了下去。^19、20

研究的空白

表观遗传标记可能通过其他方式从经历逆境的父母传递给后代(代际传递)。科学家们正在研究通过发育中的胎盘传递给儿童的应激反应途径的改变，^21日,22日受创伤的雄性老鼠的精子中表观遗传标记的传递²³以及通过嗅觉信号将恐惧条件反射从父鼠传递给后代。²⁴表观遗传学是否以及如何在世代遗传(跨代遗传)中发挥作用是未来研究的一个具有挑战性的课题。

结论

发育取决于环境影响和发育的关键时期之间的相互作用，此时神经生物学回路对经验特别敏感，可塑性是最容易获得的。关键和敏感时期的开启和关闭受到表观遗传事件的调节，这些事件引导兴奋-抑制神经回路的成熟，以及逆转大脑固有可塑性的分子“刹车”的表达。

表观遗传过程也被认为会将风险和疾病从一代传给下一代。当行为风险和保护因素通过行为或社会因素从父母传给后代，或通过正在调查的表观遗传标记的生殖系转移的可能性时，这种传播就可能发生。

影响

研究表明，在发育过程中，有一个复杂而关键的时期——包括适应和不适应时期——这一时期很可能是由改变大脑中负责神经发育的基因的表观遗传事件启动、引导和限制的。表观遗传标记可能遗传给后代的证据表明，单凭DNA序列可能无法决定遗传性状。¹⁷

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